A fadiga que torna tarefas simples exaustivas, a sensação de que o corpo ficou mais lento e as dificuldades de memória que podem persistir por meses ou anos depois da Covid-19 podem ter uma ligação com alterações no sistema de dopamina do cérebro.
Um estudo de neuroimagem encontrou, em pessoas com Covid longa e sintomas neuropsiquiátricos, uma redução de até 20% em um marcador associado à integridade das terminações nervosas que liberam dopamina. Quanto menor esse marcador em determinadas regiões cerebrais, mais intensos tendiam a ser sintomas como apatia, lentificação dos movimentos e dificuldades de memória.
A pesquisa, publicada na revista científica “eBioMedicine”, comparou inicialmente exames cerebrais de 24 adultos com Covid longa e 24 pessoas saudáveis de idade semelhante. Os participantes tinham, em média, pouco mais de 30 anos.
Leia mais:A principal descoberta foi uma redução da ligação ao transportador vesicular de monoaminas 2, conhecido como VMAT2, usado no trabalho como um indicador da integridade das terminações dos neurônios que liberam dopamina.
Os cientistas analisaram três regiões do estriado e encontraram redução do marcador em todas elas:
- estriado ventral, relacionado, entre outras funções, à motivação: redução de aproximadamente 20% e sintomas associados a mais apatia;
- putâmen dorsal, associado ao controle dos movimentos: queda de cerca de 16% e sintomas associados a movimentos mais lentos;
- caudado dorsal, envolvido em processos ligados à memória: redução de aproximadamente 17% e pior desempenho em teste de memória verbal.
Os resultados ajudam a levantar uma nova hipótese para explicar parte dos sintomas neurológicos da Covid longa. Mas há uma ressalva importante: o estudo mostra uma associação e não permite afirmar que a alteração na dopamina seja a causa dos sintomas nem que tenha ocorrido morte de neurônios.
“O estudo encontrou um sinal de possível comprometimento dopaminérgico, cuja natureza ainda precisa ser esclarecida” explicou ao g1 o psiquiatra e neurocientista Rodrigo Bressan, professor livre-docente da Unifesp, PhD e professor visitante do King’s College London.
O que a dopamina tem a ver com a Covid longa?
A dopamina participa de diferentes circuitos do cérebro envolvidos em funções como motivação, iniciativa, movimento e cognição.
Para investigar se esse sistema poderia estar comprometido na Covid longa, os pesquisadores usaram tomografia por emissão de pósitrons (PET) com um radiotraçador capaz de medir a ligação ao VMAT2.
Segundo o estudo, aproximadamente 95% da ligação ao VMAT2 no estriado ocorre em neurônios que liberam dopamina. Uma redução dessa medida pode, portanto, indicar comprometimento da integridade dessas terminações nervosas.
Jeffrey Meyer, um dos autores do trabalho, explicou ao g1 que a principal conclusão é justamente a identificação de níveis reduzidos desse marcador em pessoas com Covid longa e a relação dessas reduções com sintomas importantes.
Segundo Meyer, os níveis mais baixos em regiões específicas se correlacionaram a manifestações igualmente específicas: perda de motivação ou apatia, que algumas pessoas podem vivenciar como fadiga extrema, lentidão dos movimentos e atraso na memória verbal.
Bressan explica que a distribuição das associações faz sentido diante das funções desempenhadas por essas áreas.
No estriado ventral, a dopamina está relacionada à motivação e à iniciativa; no putâmen, à execução dos movimentos; e, no caudado, a processos cognitivos.
No estudo, justamente uma menor ligação ao VMAT2 no estriado ventral acompanhou maior apatia. No putâmen, esteve relacionada à menor velocidade motora. E, no caudado, a pior desempenho em um teste de memória verbal.
“Isso dá plausibilidade biológica ao achado, sem provar que a alteração dopaminérgica seja a causa dos sintomas”, ressalta Bressan.
A relação com a memória exige ainda mais cautela, segundo ele, porque essa função também depende de outras regiões e sistemas cerebrais e a análise feita no estudo foi exploratória.
Redução do marcador significa perda de neurônios?
Essa é uma das principais questões levantadas pelo estudo e também um dos pontos que exigem maior cautela na interpretação dos resultados.
Meyer afirma que níveis baixos de VMAT2 tipicamente refletem perda de terminais nervosos dopaminérgicos. O pesquisador observa ainda que uma parcela significativa dos participantes com Covid longa apresentou níveis do marcador fora da faixa encontrada nos grupos saudáveis.
Ele pondera, porém, que existe outra possibilidade. Como o VMAT2 fica localizado em pequenas vesículas que armazenam substâncias químicas, principalmente dopamina, nas extremidades desses neurônios, uma redução do marcador também poderia refletir uma quantidade menor dessas vesículas.
Bressan reforça essa ressalva. O exame não observa diretamente os neurônios nem determina quantos deles existem. Ele mede a ligação a uma proteína presente nas vesículas que armazenam neurotransmissores.
Por isso, um sinal menor pode significar menos terminações nervosas, mas também uma quantidade menor de vesículas ou de VMAT2 em cada terminação.
Além disso, os participantes foram examinados apenas uma vez. Assim, não é possível saber por meio deste estudo se a alteração surgiu depois da infecção, se já estava presente anteriormente ou se pode desaparecer com a recuperação.
Meyer observa que não houve relação entre a redução do VMAT2 e o tempo transcorrido desde o último episódio de Covid-19 aguda, o que, segundo ele, sugere que a alteração poderia estar presente havia algum tempo.
O pesquisador considera possível que algumas pessoas recuperem os níveis do marcador conforme os sintomas diminuam, enquanto outras, com recuperação mais difícil, permaneçam com níveis reduzidos. Para responder a essa questão, porém, seriam necessários novos estudos com repetição dos exames ao longo do tempo.
Apatia, lentidão e problemas de memória
Além dos exames de imagem, os pesquisadores mediram sintomas e o desempenho dos participantes em testes específicos.
Todos os 24 integrantes do grupo com Covid longa apresentavam apatia e pelo menos cinco sintomas neuropsiquiátricos associados a um episódio depressivo maior, entre eles anedonia (redução da capacidade de sentir prazer), humor deprimido, baixa concentração, declínio da memória e baixa energia.
Os sintomas haviam começado em até três meses depois da fase aguda da Covid-19 e persistido por pelo menos três meses. Os casos iniciais da doença tinham sido leves ou moderados e confirmados por PCR ou teste rápido de antígeno.
Não foi encontrada associação com a variante do coronavírus predominante durante a infecção ou com o intervalo entre a fase aguda da doença e o exame cerebral.
Segundo Meyer, problemas de memória estão entre os sintomas cerebrais da Covid longa que podem persistir por mais tempo. A recuperação, porém, varia de pessoa para pessoa.
Neuroinflamação pode estar por trás da alteração?
Uma das hipóteses para explicar o possível comprometimento do sistema dopaminérgico é a inflamação no cérebro.
Meyer explica que neurônios que liberam dopamina podem ser vulneráveis a danos provocados por inflamação nas proximidades. Em alguns casos, segundo ele, células envolvidas no processo inflamatório podem eliminar terminações nervosas.
Outra possibilidade levantada pelo pesquisador seria uma ação direta do vírus sobre os neurônios dopaminérgicos.
Mas essas possibilidades não foram demonstradas pelo estudo atual.
Bressan destaca que a pesquisa não mediu diretamente a neuroinflamação nos participantes nem mostrou que ela tenha causado a redução do VMAT2.
Segundo ele, também precisam ser investigados outros mecanismos, entre eles alterações vasculares, disfunção mitocondrial, respostas imunológicas persistentes e possíveis mudanças na regulação do próprio VMAT2.
Diferentes processos também podem ocorrer simultaneamente.
Resultado não pode ser aplicado a todos com Covid longa
Outra limitação importante está no perfil dos participantes.
O estudo não avaliou pessoas com todas as possíveis manifestações da Covid longa. Os 24 participantes tinham um perfil específico: todos apresentavam apatia e vários sintomas neuropsiquiátricos persistentes.
“O estudo informa sobretudo sobre esse subgrupo, e não sobre todas as pessoas com Covid longa, condição que pode se manifestar de muitas formas”, afirma Bressan.
A amostra pequena também limita as conclusões. Além disso, não havia um grupo de comparação formado por pessoas com sintomas psiquiátricos semelhantes, mas sem Covid longa.
Estudos maiores, com pacientes com diferentes manifestações e acompanhamento ao longo do tempo, serão necessários para determinar em quais pessoas o achado se repete.
Ter tido Covid, por si só, não explicou a alteração
O estudo trouxe ainda outro dado importante. Em análises exploratórias, os pesquisadores ampliaram o grupo de pessoas saudáveis e conseguiram comparar participantes que já haviam tido Covid-19 com pessoas que nunca haviam sido infectadas.
Não houve diferença significativa no VMAT2 entre esses dois grupos.
Para os pesquisadores, isso reforça a possibilidade de que o achado esteja relacionado ao quadro persistente estudado ou a fatores associados a ele e não simplesmente ao fato de uma pessoa ter sido infectada pelo coronavírus.
Bressan ressalta, no entanto, que a comparação foi exploratória e envolveu um grupo pequeno. Por isso, a ausência de diferença significativa não permite concluir que os dois grupos sejam idênticos.
Descoberta pode abrir caminho para testar tratamentos
Os resultados também levantam uma questão prática: se parte dos sintomas estiver realmente relacionada ao comprometimento do sistema dopaminérgico, seria possível tratá-los atuando sobre a dopamina?
Por enquanto, não há evidência suficiente para recomendar medicamentos dopaminérgicos como tratamento rotineiro da Covid longa.
Bressan afirma que os resultados oferecem justificativa para a realização de ensaios clínicos controlados, mas o exame de imagem não demonstra que aumentar a sinalização da dopamina melhoraria os sintomas, qual medicamento poderia funcionar nem quais pacientes se beneficiariam.
Medicamentos desse tipo também podem provocar efeitos adversos, que variam de acordo com a classe, incluindo náuseas, queda da pressão, alterações do sono e, em algumas pessoas, confusão ou sintomas psicóticos. Alguns ainda exigem atenção a interações medicamentosas.
Meyer afirma que ainda não existem ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo que demonstrem a eficácia de medicamentos voltados à potencialização da função dopaminérgica para esses sintomas da Covid longa.
A equipe, porém, pretende justamente avançar nessa direção.
Os pesquisadores planejam um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo com cerca de 100 participantes. Nesse desenho, nem os pacientes nem os integrantes da equipe que têm contato com eles saberão quem recebeu o medicamento e quem recebeu placebo.
Os principais sintomas avaliados deverão ser problemas de memória verbal tardia, apatia (percebida como baixa motivação ou fadiga intensa) e lentidão motora, que pode ser sentida como uma demora maior para realizar tarefas.
A ideia é usar as mesmas medidas que apresentaram correlação com os exames cerebrais e verificar se o tratamento consegue reduzir esses sintomas em comparação com o placebo.
Por enquanto, no entanto, essa possibilidade permanece como uma hipótese.
E a própria descoberta que levou até ela ainda precisa ser confirmada em grupos maiores e mais diversos de pessoas com Covid longa.
(Fonte:G1)